Infertilita’ maschile e andrologia

INFERTILITA’ MASCHILE

Cosa sono l’infertilità e la sterilità?
Una coppia che dopo un anno di rapporti regolari e non protetti non riesce a concepire è in genere considerata infertile. Non bisogna dimenticare, però, che una non trascurabile percentuale di coppie riesce ad avere un figlio dopo due anni di tentativi, per cui molti preferiscono parlare di infertilità dopo 24 mesi (secondo i criteri della Organizzazione Mondiale della Sanità). Invece, se una coppia ha già avuto figli ma non riesce ad averne altri, si dice affetta da infertilità secondaria. Complessivamente, l’infertilità riguarda circa il 15% delle coppie. Le cause dell’infertilità sono numerose e di diversa natura. Per alcune di esse, le più diffuse, si può intervenire con diagnosi tempestive, cure farmacologiche e terapie adeguate, ma anche e, soprattutto, con la prevenzione e l’informazione, per altre, è necessario ricorrere alla procreazione medicalmente assistita. La sterilità in senso proprio riguarda, invece, le coppie affette da una precisa patologia irreversibile o che restano non fertili anche dopo un iter diagnostico e terapeutico esauriente e svolto in un tempo ragionevole. Quando la sterilità è una condizione permanente non resta che rivolgersi alle tecniche di procreazione medicalmente assistita più sofisticate.

Stime dell’infertilità
Le stime del tasso di infertilità di una popolazione possono essere di tipo diretto o indiretto. Una stima indiretta prende in considerazione il numero complessivo di coppie in età feconda che non hanno avuto figli. L’assenza di figli, però, perlomeno in una certa percentuale di casi, è una scelta e non un effetto dell’infertilità per cui si corre il rischio di sovrastimare i dati. Le stime dirette dell’infertilità sono certamente più affidabili in quanto si basano su indagini demografiche specifiche condotte sull’intera popolazione o, più spesso, su gruppi campione.
Considerando che i vari studi di popolazione danno un indice di fecondità (possibilità di concepire per ciclo) intorno al 25% in coppie giovani, i calcoli prevedono che nelle nuove coppie il 19% avrà problemi riproduttivi dopo 2 anni e che di queste il 4% sarà sterile e le altre coppie saranno subfeconde. Subfecondità sta ad indicare un indice di fecondità 3 o 4 volte più basso della norma: questo significa che alcune coppie dovranno attendere un tempo maggiore per concepire. Un fattore incisivo di subfecondità è l’età della donna. Sia studi demografici sulla percentuale di nuove coppie sterili che segnalano un aumento progressivo della sterilità con l’età, sia i risultati delle tecniche di Procreazione medicalmente assistita (PMA) dimostrano che esiste una riduzione della capacità di concepire.

Quali sono le cause dell’infertilità?
Valutare quale sia l’impatto dei diversi fattori di infertilià è molto difficile. Una stima affidabile, benchè relativa solo ad una parte della popolazione, proviene dai dati riguardanti le coppie che si rivolgono ai centri per la procreazione assistita. I dati raccolti dal Registro Nazionale sulla Procreazione Medicalmente Assisita sono i seguenti:

infertilità maschile: 35,4%
infertilità femminile: 35,5%
infertilità maschile e femminile: 15%
infertilità idiopatica: 13,2%
altro: 1%

Inoltre, la letteratura medica sottolinea sempre di più il ruolo di fattori psico-sociali di infertilità dovuti a fenomeni complessi come lo stile di vita, la ricerca del primo figlio in età tardiva (come dicevamo è fondamentale l’età della donna), l’uso di droghe, l’abuso di alcool, il fumo, le condizioni lavorative, l’inquinamento.

FATTORI PREDISPONENTI

Una serie di evidenze scientifiche ha dimostrato, nel corso degli ultimi anni, il ruolo sostanziale che alcuni fattori ambientali, abitudini di vita e malattie possono esercitare nello sviluppo dell’infertilità maschile. E’ ormai certo che una serie di inquinanti ambientali, che in termine scientifico sono definiti endocrine disruptor (traducibile in italiano in “perturbatori endocrini), sono in grado di interferire negativamente con la produzione spermatica, sia in termini di riduzione numerica degli spermatozoi, sia in termini di alterazione qualitativa degli stessi. Per alcune di tali sostanze inquinanti è stata individuata un’attività “simil-ormonale”, che consiste nella capacità di esercitare sui tessuti un’azione simile a quella degli estrogeni, i principali ormoni sessuali femminili. Tale attività ormonale è in grado di interferire con i delicati equilibri dell’apparato riproduttivo, causando, nell’adulto, alterazioni della produzione spermatica, ma soprattutto condizionando negativamente, nelle età precedenti la pubertà, lo sviluppo degli organi e l’evoluzione della funzione riproduttivi. Va ricordato come tali sostanze inquinanti siano purtroppo diffusamente presenti nell’ambiente e in particolare nei pesticidi che spesso contaminano gli alimenti e le acque, e nelle materie plastiche utilizzate per oggetti di uso quotidiano. Effetti negativi sulla fertilità maschile sono inoltre associati a esposizione agli idrocarburi e ai loro prodotti di combustione che, come è noto, costituiscono il principale agente inquinante nei centri urbani.

Anche il fumo di sigaretta è in grado di danneggiare la fertilità maschile, in proporzione al numero di sigarette fumate. Gli effetti dei prodotti di combustione del tabacco si manifestano principalmente sulla motilità dello spermatozoo, ma sono segnalati anche danni a carico del DNA cellulare.

Tra i farmaci in grado di alterare la produzione spermatica, vanno in primo luogo ricordati gli ormoni impiegati per incrementare massa muscolare e prestazioni degli sportivi, definite sostanze dopanti. Tali trattamenti, che utilizzano alte dosi di testosterone o di altri ormoni anabolizzanti che “gonfiano” i muscoli, sono in grado di bloccare l’attività di un’importante ghiandola endocrina, l’ipofisi, e determinano, di conseguenza, un rallentamento, fino al blocco completo, della funzione dei testicoli. Effetti collaterali sulla fertilità maschile si registrano anche per l’assunzione di altri farmaci, fra i quali spiccano gli antitumorali citostatici, ossia le molecole utilizzate per curare i tumori, sfruttando la loro capacità di fermare o rallentare la replicazione cellulare. La particolare sensibilità dei tessuti testicolari al danno prodotto dai farmaci antitumorali citostatici, che spesso si traduce in alterazioni dello sperma non del tutto reversibili dopo la sospensione della terapia, giustifica la necessità di ricorrere al congelamento degli spermatozoi, presso una banca del seme, per tutti i pazienti in età fertile che debbano sottoporsi a tali trattamenti farmacologici.  Gli effetti collaterali a carico della funzione riproduttiva maschile non riguardano però solo i farmaci antitumorali, ma al contrario sono segnalati anche per diverse altre molecole di frequente impiego, quali ad esempio alcuni antibiotici e psicofarmaci. Per tali ragioni è sempre consigliabile che gli uomini in età fertile, prima di intraprendere una qualsiasi terapia farmacologica di lunga durata, discutano con il medico le possibili conseguenze sulla capacità riproduttiva.

Fra i principali fattori che predispongono ad alterazioni dello sperma, una menzione particolare spetta alle condizioni in grado di determinare un aumento della temperatura dei testicoli. Il danno conseguente alla esposizione ad alte temperature è stato dimostrato con piena evidenza in numerosi studi, e si traduce in un’alterazione degli spermatozoi, non solo di numero ma anche e soprattutto, in una riduzione della motilità e in un netto aumento della percentuale di cellule atipiche, cioè alterate nella forma (3-4). La prevenzione del danno testicolare da alte temperature richiede anzitutto la modifica di alcune abitudini di vita, e in particolare di quella, diffusa tra i giovani, di indossare indumenti aderenti, spesso di tessuti sintetici, che riducono i normali scambi termici e innalzano la temperatura dello scroto, la sacca nella quale sono contenuti i testicoli. Anche l’obesità può concorrere a incrementare la temperatura dei testicoli, creando una barriera di tessuto adiposo che limita gli scambi termici fra gli organi dell’apparato genitale e l’ambiente. La riduzione del peso corporeo è per questo motivo un’efficace strategia per migliorare la funzione riproduttiva, in considerazione anche della possibile correzione delle alterazioni endocrine che, assieme all’aumento della temperatura dei testicoli, rendono l’obesità un’importante fattore di rischio di infertilità.

Un ruolo centrale, nell’ambito dei fattori predisponenti all’infertilità maschile, va attribuito ad alcune attività lavorative. Oltre ai già citati danni da aumentata temperatura scrotale, che possono interessare tutte le categorie professionali esposte a fonti di calore (panificatori, lavoratori dell’industria siderurgica, ecc), vanno segnalati i danni legati a esposizione a sostanze chimiche quali gli anticrittogamici usati in agricoltura, gli idrocarburi, le vernici.

La funzione riproduttiva maschile è, in conclusione, una funzione estremamente sensibile e, al di là delle malattie che possono colpire l’apparato genitale maschile, sono molti i fattori ambientali che possono condizionare la funzione testicolare. E’ quindi necessario far proprio il concetto di prevenzione della salute riproduttiva, che consiste nel modificare le abitudini di vita e gli altri fattori potenzialmente dannosi per la fertilità, evitando così di ricorrere alle cure del medico quando già potrebbe essere troppo tardi.

CAUSE

La funzione riproduttiva maschile è un meccanismo complesso e delicato che vede coinvolti diversi organi. Per tale ragione, sono numerose le cause che possono alterare la fertilità, e diversi i livelli del sistema ai quali tali cause possono intervenire danneggiandone la funzione. E’ possibile classificare le cause di infertilità maschile, definendole pre-testicolari, testicolari e post-testicolari (1). Cause pre-testicolari:

Rientrano in questa categoria le cause ormonali di infertilità maschile. Le più frequenti sono legate all’alterata funzione di una ghiandola endocrina, l’ipofisi, posta alla base del cervello. Il ruolo dell’ipofisi è quello di produrre diversi importanti ormoni, uno dei quali in particolare, l’ormone follicolo stimolante (in inglese follicle stimulating hormone: FSH), è responsabile della corretta produzione di spermatozoi da parte dei testicoli. Una ridotta produzione di FSH, definita con il termine di ipogonadismo ipogonadotropo (ridotta funzione degli organi riproduttivi da ridotto effetto degli ormoni che li regolano), è responsabile di un’alterazione dello sperma, che può essere risolta con le terapie opportune. Anche altri ormoni, quali la prolattina, l’ormone luteinizzante (luteinizing hormone: LH) e il testosterone, possono essere coinvolti, anche se meno spesso, nella genesi dell’infertilità maschile.

(2). Cause testicolari:

Questo gruppo comprende l’insieme più numeroso di cause di infertilità. L’infertilità idiopatica è tra queste la più frequente. Si tratta di una condizione di alterazione della funzione dei testicoli, generalmente presente sin dall’inizio dell’età fertile, e talvolta legata a fattori genetici, per la quale non si riesce ad individuare una causa acquisita. Anche il criptorchidismo è una possibile causa congenita di infertilità maschile. Con questo termine si intende la mancata discesa, alla nascita, di uno o di entrambi i testicoli nella borsa scrotale. La permanenza del testicolo all’interno del corpo, sopra allo scroto, provoca nel tempo danni, spesso irreversibili se il problema non viene affrontato e risolto entro il primo anno di vita. Tra le cause testicolari acquisite, una menzione particolare va riservata al varicocele, condizione molto diffusa tra i giovani. Con questo termine si intende una dilatazione varicosa delle vene del testicolo, che generalmente insorge alla pubertà, ma talvolta si manifesta già nell’infanzia. Il meccanismo attraverso il quale il varicocele è in grado di danneggiare la fertilità consiste nell’aumento di temperatura del testicolo che, nel corso degli anni, può danneggiare la produzione spermatica in misura progressiva. Il varicocele non provoca generalmente sintomi significativi, ed è pertanto consigliabile, ai fini di una diagnosi precoce, una visita andrologica nel periodo dell’adolescenza. Esistono anche condizioni di infertilità testicolare legate a infiammazioni del testicolo che prendono il nome di orchiti. Tra queste, la più temibile per i danni che è in grado di produrre è l’orchite parotitica, ossia l’infezione dei testicoli provocata dal virus della parotite, che molto spesso complica la parotite (comunemente detta orecchioni) contratta in età successiva allo sviluppo puberale.

(3). Cause post-testicolari:

Rientrano in questo gruppo le condizioni di infertilità maschile legate a un ostacolato spostamento degli spermatozoi lungo le vie seminali, e in particolare le azoospermie ostruttive. Tale gruppo di condizioni comprende tutti i casi in cui lo sperma non contenga spermatozoi, o ne contenga pochissimi, a causa di un’ostruzione verificatasi lungo i condotti che gli spermatozoi percorrono dalla sede di produzione al canale uretrale. Tali condotti (epididimo, dotti deferenti, dotti eiaculatori), possono essere ostruiti per malformazioni congenite (ad es. agenesia o mancata formazione dei dotti deferenti), o come conseguenza di malattie acquisite (ad es. infiammazioni dell’epididimo). Nel gruppo delle cause post-testicolari rientrano anche le alterazioni del liquido seminale provocate da infiammazioni delle ghiandole accessorie dell’apparato riproduttivo maschile (prostatiti, vescicoliti), e le infertilità su base immunologica, cioè legate ad una anomala reazione immunitaria messa in atto dall’organismo contro i propri spermatozoi.

VALUTAZIONE UOMO INFERTILE

In un centro che si occupa di infertilità  il ruolo dell’andrologo è diagnosticare e curare le possibili cause maschili dell’infertilità  di coppia, integrando la propria consulenza con quella del ginecologo.

E’ necessario:

• Riconoscere cause severe di infertilità  maschile: l’infertilità  come sintomo significa che in una percentuale minima pari all’1% le cause possono essere ascrivibili a tumori testicolari.
• Riconoscere cause potenzialmente reversibili di infertilità  maschile: in alcuni casi si può tentare di migliorare il fattore maschile agendo su cause reversibili di infertilità  tra cui il varicocele, la cui incidenza nella popolazione generale è circa il 15%, mentre nella popolazione infertile rappresenta il 40%, a significare la sua importanza nel danneggiare la funzione testicolare. La diagnosi si avvale dell’esame obiettivo e dell’ecocolordoppler scrotale.
• Attuare metodiche di recupero del seme nelle tecniche di procreazione medico-assistita: il compito dell’andrologo è di recuperare il seme da serbatoi naturali, come, se non possibile direttamente dal liquido seminale, dalla testa dell’epididimo o dal testicolo stesso. L’obiettivo è ottenere uno sperma di qualità , rappresentato da un numero adeguato di spermatozoi, con un minimo danno all’apparato riproduttivo maschile.

In un terzo delle coppie il fattore maschile è responsabile di circa il 50% delle difficoltà  a concepire.

Molte coppie vivono uno stato di ansia solo dopo pochi mesi di rapporti senza ottenere il concepimento: per questo motivo è necessario uno studio iniziale del problema appena il paziente avverte questa problematica.

Tale studio deve essere rapido, non invasivo ed efficace nel dare risposte.

Studio di primo livello

L’approccio alla coppia infertile comprende:

• Anamnesi (storia clinica)
• Esame obiettivo clinico
• Test di laboratorio:
  • Spermiogramma su due campioni, con spermiocoltura: l’esame è fondamentale per la valutazione della fertilità  maschile, ed è la risultante della funzione di produzione di ormoni (steroidogenesi) e di spermatozoi (spermatogenesi e/ogametogenesi) oltre che dell’integrità  delle vie seminali dell’apparato riproduttivo maschile.
  • Capacitazione del seme
  • Studio ormonale con un prelievo di sangue
  • Eventuale cariotipo (mappa cromosomica) nei casi di dispermia severa (notevole compromissione dei parametri del liquido seminale) e ricerca mutazioni per la fibrosi cistica nei casi di azospermia (assenza di spermatozoi nel liquido seminale)

Negli ultimi anni oltre a questo fondamentale studio iniziale si sono sviluppate ulteriori indagini diagnostiche: l’ecografia in particolare ha un ruolo molto importante nello studio del maschio infertile.

La possibilità  di evidenziare i testicoli e le vie seminali ha portato alla scoperta di cause di infertilità  come cisti dei dotti eiaculatori o varicoceli subclinici, tramite l’ecodopplersonografia.

Recentemente l’uso simultaneo di ultrasuoni e tecnica Doppler (cambio di frequenza di un’onda sonora quando si riflette su un oggetto in movimento come i globuli rossi, oltre alla trasformazione delle velocità  in colori, da cui la denominazione di eco-color-doppler), ha permesso lo studio del flusso vascolare all’interno degli organi, in particolare del testicolo e del pene, consentendo uno studio simultaneo, non invasivo della morfologia del tessuto e del flusso sanguigno a colori.

L’uso dell’ecografia e della tecnica ecocolordoppler sono pertanto diventate indispensabili nello studio del varicocele, di anormalità  testicolari, nella valutazione della prostata e delle vie seminali, quindi sostanzialmente nello studio del maschio nell’infertilità  di coppia.

Valutazione ecocolordoppler del varicocele (ecocolordoppler testicolare)

Il varicocele consiste in una dilatazione delle vene che drenano sangue del testicolo verso il cuore. Rappresenta la causa di infertilità  maschile più curabile. In circa un terzo degli uomini infertili è presente un varicocele mentre nella popolazione generale è presente in una percentuale del 10-15%.

Inoltre anche se le ragioni per cui il varicocele rende meno fertili i maschi sfuggono ancora, è invece evidente come siano efficaci i risultati della varicocelectomia con un miglioramento dei parametri seminali in un 50-80% dei casi ed un 30-40% di gravidanze ottenute.

Modesti varicoceli che possono danneggiare la spermatogenesi possono essere misconosciuti all’esame clinico. La valutazione con l’ecocolordoppler scrotale è la metodica non invasiva più utile ad evidenziare varicoceli di entità  subclinica o confermare varicoceli clinici.

L’esame viene condotto con una sonda ad alta frequenza (7,5-10 Mhz) che viene appoggiata allo scroto ricoperta di uno strato di gel, in piedi e sdraiati, completando l’esame con la manovra di Valsalva, una manovra di spinta per evidenziare le vene più sottili: se esiste un varicocele le vene appaiono di diametro di 3-5 mm, sia a riposo che durante manovra di Valsalva, ed il flusso quantizzato a colori diventa maggiore, per durata e qualità , di un valore di riferimento.

Valutazione ecografica del testicolo (ecografia scrotale)

L’ecografia scrotale è un mezzo diagnostico di routine nella valutazione del maschio infertile in quanto utile a dimostrare anomalie testicolari (epididimiti, orchiti, varicocele, cisti dell’epididimo, testicoli ritenuti e tumori testicolari) e paratesticolari.

L’esame viene condotto appoggiando la sonda sullo scroto ricoperta da uno strato di gel. La maggior parte delle lesioni intratesticolari sono maligne, mentre le lesioni extratesticolari sono dovute in maggior parte ad infiammazione, traumi o tumori benigni.

L’ecografia scrotale è utile nel valutare:

• Infezioni dell’epididimo
• Dimensioni del testicolo
• Idrocele(accumulo di liquido intorno al testicolo)
• Cisti dell’epididimo

Valutazione ecografica della prostata (ecografia prostatica transrettale)

L’ecografia prostatica transrettale è una metodica importante nella valutazione dell’ostruzione, dilatazione o cisti dei dotti eiaculatori oltre che ad evidenziare la presenza o l’assenza delle vescicole seminali. L’esame è condotto, dopo una preparazione intestinale con piccolo clistere e vescica distesa dall’urina, con una sonda da 6,5-7,5 Mhz che evidenzia la prostata, le vescicole seminali ed i dotti eiaculatori.

Tale sonda permette anche lo studio radiologico di eventuali ostruzioni lungo le vie seminali tramite l’aspirazione del liquido vescicolare e la vescicolografia con mezzo di contrasto.

Valutazione ormonale

Nella maggior parte dei casi di infertilità  maschile la causa non è di origine endocrinologia. Si stima un’incidenza di circa il 3% di difetti endocrini nell’uomo. La storia clinica del paziente, intesa come anomalie nella crescita, maturazione sessuale ritardata o prematura, disturbi dell’erezione, perdita della libido, ginecomastia, suggeriscono alla base una endocrinopatia.

Fondamentale è la comprensione della fisiologia riproduttiva maschile: le due funzioni (spermatogenesi e produzione di ormoni steroidei) sono intimamente correlate. La sintesi di testosterone è necessaria per la produzione degli spermatozoi ma anche per lo sviluppo delle caratteristiche sessuali secondarie e del normale comportamento sessuale.

L’ipofisi anteriore controlla entrambe le funzioni secernendo FSH ed LH, gonadotropine, e a sua volta l’ipofisi è sotto il controllo dell’ipotalamo tramite un ormone, il GnRH.

L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadico è diretto al mantenimento della normale funzione riproduttiva.

Il riscontro di bassi livelli di testosterone indica un ipogonadismo di origine ipotalamica o ipofisaria. In questo caso i livelli di FSH ed LH sono inferiori alla norma.

Il riscontro di valori elevati di FSH e LH denotano un ipogonadismo ipergonadotropo espressione di insufficienza testicolare, cioè incapacità  a produrre spermatozoi dipendente da diverse cause: precoce esaurimento funzionale del testicolo, danno testicolare da infezione( parotite ed altre infezioni virali), interventi chirurgici, criptorchidismo (testicoli ritenuti), irradiazione, terapie chemioterapiche, tossine, anomalie cromosomiche.